 |
|
Správna interpretácia výsledkov multimarkerového prenatálneho skríningu a prenatálnych genetických vyšetrení OBSAH
A ZÁKLADNÉ PRINCÍPY KONZULTÁCIE TEHOTNEJ ŽENY V PRENATÁLNOM SKRÍNINGU Všeobecné princípy konzultácie Prenatálna starostlivosť je poskytovaná všetkým tehotným ženám na Slovensku na pomerne štandardnej úrovni. Okrem vyšetrení zdravotného stavu matky a sledovania priebehu tehotenstva sú v rámci prenatálnej starostlivosti organizované aj viaceré skríningové vyšetrenia. Tieto vyšetrenia majú vyhľadávať také stavy a situácie, ktoré by mohli nepriaznivo ovplyvniť vývoj gravidity a zdravie plodu. Lekári majú zabezpečovať aj ponuku na prenatálny skríning vývojových chýb a chromozómových anomálií plodu. Vyšetrenia plodu a získané informácie o plode patria do kategórie veľmi citlivých a interpretácia týchto informácií je psychologicky náročná. Obzvlášť citlivé na interpretáciu a komunikáciu s tehotnou sú informácie o genetickom vyšetrení plodu. Genetické testovanie plodu je pre tehotnú ženu stresujúce aj z dôvodu značnej neinformovanosti populácie. Povedomie o lekárskej genetike je vo všeobecnosti značne deformované. Do informácií, ktoré sa poskytujú tehotnej žene o genetickom testovaní plodu, významne zasahujú aj neodborné a iracionálne prvky. Všetky tieto vplyvy musí lekár, najmä klinický genetik, v genetickej konzultácii zobrať do úvahy a musí postupovať citlivo a netraumatizujúco. Psychologická záťaž pri ultrasonografickom vyšetrení plodu je iná. Ultrasonografia plodu sa už stala bežnou, absolvuje ju každá tehotná žena, využíva sa v gravidite opakovane a nie je vnímaná stresujúco. Výsledok je konkrétny, viditeľný, je poskytnutý ihneď a interpretácia výsledku je realistická. Biochemické vyšetrenia alebo sonografické vyšetrenie nuchálnej translucencie (NT) v I. trimestri nie sú pre ich bežné využívanie zaťažené takým stresom, ako informácie o genetickom riziku a samotné genetické testovanie plodu. Odber plodovej vody v 16.-18. týždni tehotenstva zasahuje do citlivej psychodynamiky tehotnej ženy, pretože v tomto období prebieha silná identifikácia sa matky s graviditou. V tomto období už dozneli prvé starosti a otázky okolo samotného faktu gravidity a začína sa fáza obdivu, ktorú napríklad čakanie na výsledky genetických vyšetrení významne narúša. Práve z tohto dôvodu potrebuje tehotná v tejto situácii citlivý prístup a emočnú podporu. Pre lekára je povinnosťou tehotnú ženu o možnosti prenatálneho skríningu informovať a podľa jemu dostupnej najlepšej skríningovej stratégie ho zabezpečiť. Pre tehotnú ženu je účasť v prenatálnom skríningu vývojových chýb plodu dobrovoľná. Vyšetrenia sa vykonajú len po konzultácii lekára a dokumentovanom informovanom súhlase. Tehotná žena ma úplnú autonómiu a sama sa dobrovoľne rozhodne či príjme alebo odmietne všetky alebo len niektoré ponúkané vyšetrenia a postupy. Rovnako aj v prípade zistenia vývojovej chyby plodu alebo chromozómovej anomálie plodu je rozhodnutie o ďalšom osude gravidity výlučne rozhodnutím ženy. Lekár je tu len odborným konzultantom, ktorý poskytuje potrebné informácie a ktorý má podporovať ženu v jej samostatnom a slobodnom rozhodovaní. Praktické zásady konzultovania o prenatálnom skríningu
Je potrebné zrozumiteľne a jednoznačne tehotnej zdôrazniť, že prenatálny skríning nie je „genetické testovanie“, ani žiadne „genetické vyšetrenie“, ani žiadny odber na „genetiku“. Skríningom sa len snažíme vybrať tie tehotné, ktoré majú zvýšené riziko možnej chyby plodu v porovnaní s rizikom ostatnej populácie rovnako starých tehotných žien. Poskytovanie prenatálneho skríningu sa organizuje podľa textu: Odborné usmernenie MZ SR o prenatálnom multimarkerovom skríningu vrodených vývojových chýb (VVCH) Číslo: 14631– 3/2006-OZS Dňa: 19.10.2006 Cieľom odborného usmernenia je štandardizácia a skvalitnenie výkonu prenatálneho skríningu vývojových chýb (ďalej len skríningu) v segmente vyšetrovania biochemických a ultrasonografických markerov so záujmom celoplošného využitia v prenatálnej diagnostike. Usmernenie má napomáhať ku zvýšenia záchytnosti vrodených vývojových chýb, pri podporovaní správnej klinickej a laboratórnej praxe. Podľa najnovších poznatkov a trendov výskumov o kvalite skríningových stratégií sa v SR odporúča používať integrovanú skríningovú stratégiu (markery I. a II. trimestra) alebo kombinovanú stratégiu v I. trimestri.    www.lmsalpha.com/frames/frame1.htm Softvér „ALPHA“ Link: http://www.lmsalpha.com/frames/frame12.htm Softvér „ALPHA“ je výsledkom dlhodobého vývoja prenatálneho skríningového softvéru skupinou „Logical Medical Systems“, Londýn, UK. Ide o svetovo najrozšírenejší softvér, ktorý doteraz ako jediný umožňuje interpretácie najbezpečnejšieho a najefektívnejšieho prenatálneho skríningu - integrovaného skríningu. Posledná verzia skríningu umožňuje aj skríning pre-eklampsie za použitia quadruple skríningu v II. trimestri. „ALPHA“ softvér umožňuje samostatné interpretácie skríningu v I. trimestri, v II. trimestri ako aj integrovaného skríningu. Program je neustále inovovaný, umožňuje zostavovať komentované správy aj v slovenskom jazyku, umožňuje štatistické spracovanie súborov a monitorovanie kvality skríningu v danom regióne. Program „ALPHA“ označí skríning za pozitívny alebo negatívny a vypíše k tomu aj mieru vypočítaného rizika pomerom 1: x. Vypočítané riziko Downovho syndrómu (DS) je napríklad v komentári ku výsledku porovnané s vekovým rizikom tehotnej. Komentáre programu „ALPHA“ vychádzajú z vedecky formulovaných odporúčaní, ktoré boli publikované v najvýznamnejších svetových odborných publikáciách. Lekár tak získava omnoho širší a bezpečnejší pohľad na výsledok skríningu konkrétnej tehotnej ženy. Prebieha intenzívny výskum skríningových stratégií a získavajú sa stále nové poznatky a pohľady na využitie skríningu. Autori programu „ALPHA“ preto odporúčajú, aby boli výsledky komentované nielen automatickými poznámkami zo samotného softvéru, ale aby každý záverečný výsledok skríningu skontroloval, posúdil a prípadne okomentoval aj dobre vzdelaný špecialista, ktorý sa skríningom zaoberá. Tento postup umožňuje využitie výsledkov aj tam, kde ich program neoznačí za nezvyklé. Požiadavky na klinické a laboratórne údaje Softvér „ALPHA“ vyžaduje niekoľko podstatných informácií potrebných ku získaniu správneho výpočtu „individualizovaného rizika“ tehotnej ženy. Ku kvantitatívnemu vyjadreniu rizikovosti (riziko rázštepu nervovej trubice, Downovho syndrómu, ES - Edwardsovho syndrómu) sa použijú tieto údaje: * vek matky, * vek plodu v čase odberu krvi vypočítaný podľa PM, * vek plodu v čase odberu krvi vypočítaný z udaného dátumu sonografického (UZ) vyšetrenia a nameraného UZ veku plodu (preferenčne podľa merania CRL), * hmotnosť matky, * kvantitatívne výsledky biochemických markerov, ktoré softvér prepočíta na násobok medianu - MoM (AFP, thCG, fbhCG, E3, PAPP-A), * meranie NT, ktoré softvér prepočíta na násobok medianu - MoM (ev. aj prítomnosť nosovej kosti - NB), * počet plodov, * údaje o gravidite: gravidita po IVFET (in vitro fertilizácia a embryonálny transfer), diabetes mellitus u matky, fajčenie matky. C SKRÍNINGOVÉ STRATÉGIE A ÚLOHA VEKU MATKY Vek matky V rokoch 1970 až 1980 boli vytvorené základné predpoklady prenatálneho skríningu. Bol skonštruovaný Diasonograf, prvý ultrasonografický prístroj použitý na zobrazenie plodu. Na úrovni biochémie plodovej vody sa zistila vysoká hladina alfafetoproteínu (AFP) u plodov s anencefaliou a rázštepom chrbtice. V tom období sa vypracovala aj metóda invazívneho odberu plodovej vody - amniocentéza a metóda chromozómovej analýzy kultivácie buniek plodovej vody. Plošné použitie prenatálneho skríningu však umožnili až poznatky o vzťahu veku matky ku výskytu chromozómovej anomálie - trizómie 21 u novorodenov. Vtedy sa uznalo, že vek matky nad 35 až 38 rokov je dostatočným dôvodom na ponuku vyšetrenia chromozómov plodu. V súčasnosti sa vek matky používa spolu s ďalšími biochemickými a ultrasonografickými markermi na výpočet individualizovaného rizika, ako jeden zo skríningových údajov. V najnovších skríningových stratégiách, gajdlajnoch sa vek matky samostatne nepoužíva alebo sa posúva nad 40 rokov ev. 38 rokov. Posúvanie vekovej hranice, ako samostatnej indikácie na prenatálne genetické vyšetrenie plodu, je závislé od používania konkrétnej skríningovej stratégie. |
||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
Skríningové stratégie Technické skvalitnenia ultrasonografických prístrojov umožnili diagnostiku mnohých typov vývojových chýb plodu v II. trimestri a rozpoznanie tzv. “minormarkerov Downovho syndrómu“, čo je dnešný základ pojmu „genetický ultrazvuk“. Podstatné zefektívnenie skríningu však prinieslo spoznanie významu merania nuchálnej translucencie-NT v I. trimestri gravidity. Objavenie ďalších biochemických skríningových markerov II. trimestra, ako je hCG, uE3 a INH A umožnilo pridať tieto ku AFP a veku matky do výpočtov individualizovaného rizika. Takéto výpočty sú už tak komplikované, že si vyžiadali vypracovanie expertného softvéru na vyhodnotenie rizika. Túto požiadavku vyplnil aj program „ALPHA“. Objavenie biochemických markerov I. trimestra pre výpočet rizika DS, ako sú PAPP-A a free-beta-hCG, umožnilo vznik samostatnej efektívnej skríningovej stratégie I. trimestra - „kombinovaný skríning v I. trimestri“, ale najmä možnosť integrovať výsledky vyšetrení z I. a II. trimestra do tzv. „integrovaného skríningu“, ktorý sa považuje za najbezpečnejší.   www.lmsalpha.com/frames/frame7.htm Obrázok vzťahu DR (detection rate - čo je záchytnosť Downovho syndrómu) pre jednotlivé typy skríningových stratégií, ak ich hodnotíme podľa dvoch nastavení FPR (false positive rate - čo je %-ný počet skríningom vybraných tehotných žien potrebný na dosiahnutie príslušnej DR). Ak si zvolíme FPR na hladine 5% tak, skríning II. trimestra – triple varianta (AFP+hCG+E3) zachytí 77% prípadov DS, oproti 94% záchytnosti metódou kompletného integrovaného skríningu. Ešte výraznejšie vidieť efektivitu integrovaného skríningu pri FPR 1% (teda ak skríningom vyberieme len 1% tehotných). Integrovaný skríning tu zachytí 86% prípadov DS oproti 56%, ak by sme použili skríning II. trimestra – triple variantu. Aj na Slovensku sa už na viacerých miestach používajú skríningy s vysokou záchytnosťou. Je našou snahou používať také stratégie, ktoré dosahujú vysokú záchytnosť DS pri čo najnižšom počte invazívnych zákrokov, ktoré by mohli ohroziť zdravé plody. Znižovanie počtu invazívnych zákrokov umožňujú stratégie integrovaných skríningov. |
||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
Napríklad na dosiahnutie 85%-nej záchytnosti DS za použitia kombinovaného skríningu I. trimestra (pri rovnakom cut off 1:250) potrebujeme vybrať 6,1% tehotných žien. Tú istú záchytnosť dosiahne kompletný integrovaný skríning, ak vyberie len 1,2% tehotných žien. Integrovaný biochemický skríning, bez merania NT, by na to musel vybrať 2,7% tehotných žien. D INTERPRETÁCIE VÝSLEDKOV SKRÍNINGU A INDIKÁCIE DIAGNOSTICKÝCH VYŠETRENÍ Downov syndróm Okrem prípadov, kedy ultrasonografické vyšetrenie odhalí vývojovú chybu priamo, pomocou samotného prenatálneho skríningu nezistíme vývojovú chybu plodu. Vieme vypočítať len individualizované riziko pre niektorý typ poškodenia plodu. Hranica medzi negativitou a pozitivitou skríningu je len nejaká rozumná dohoda o nastavení hraničného rizika tzv. „cut off“. Za akou hranicou je vyššie riziko označené za pozitívne, závisí od používanej skríningovej stratégie. Pre kompletný integrovaný skríning sa používa nastavenie cut off 1:150, pre ostatné stratégie sa používa cut off 1:250. Označenie „pozitívny skríning“ považujú niektoré neinformované tehotné ženy za nález chyby plodu, čo je potom obrovským zdrojom stresu a zneistenia. Úlohou zdravotníkov pri odbere vzorky krvi na prenatálny skríning je podrobné vysvetlenie a poučenie tehotnej, nielen o zmysle skríningu, ale aj o význame záverečného hodnotenia skríningu: pozitívny - negatívny. Zdôrazňujeme že: * negatívny výsledok skríningu na riziko DS nezaručuje, že plod nemôže mať vývojovú chybu, pretože ani UZ vyšetrením nezistíme všetky morfologické chyby plodu, ani vyšetrením krvi matky nevyberieme napríklad všetky tie tehotné, ktoré majú plod s DS či inou chromozómovou anomáliou. Aj tie najnovšie a najefektívnejšie skríningové stratégie nemajú záchytnosť DS 100%. Je aj množstvo iných vývojových chýb a ochorení plodu, ktoré v súčasnosti dostupnými vyšetreniami nevieme zachytiť, negatívny výsledok skríningu takto znamená len lepšiu pravdepodobnosť a najmä jeden dôležitý argument pri rozhodovaní či je alebo nie je indikovaný invazívny odber vzorky na genetické vyšetrenie plodu. * pozitívny výsledok skríningu na riziko DS neznamená, že sme zistili postihnutie plodu, takýto výsledok je len dôvodom na podrobné konzultovanie, prípadne na nové posúdenie správnosti použitých údajov a na ponuku špecializovaných diagnostických vyšetrení. Väčšina žien s pozitívnym výsledkom skríningu má úplne normálny zdravý plod. Ak sa tehotná po genetickom vyšetrení a genetickej konzultácii rozhodne pre invazívny odber vzorky, napríklad pre amniocentézu, má byť oboznámená aj o samotnom riziku takéhoto invazívneho zákroku. Ide napríklad o zvýšenie rizika samovoľného potratu v porovnaní s ostatnou populáciou tehotných žien o 0,6%. Pozitívny výsledok skríningu na DS môžeme získať aj pri úplne zdravom plode z dôvodov celkom neznámych. Rázštep nervovej trubice Skríning pozitívny pre riziko rázštepu nervovej trubice (NTD) je označený vtedy, ak je hodnota AFP v sére tehotnej nad 2,5 MoM. Hladina AFP môže byť zvýšená pri rôznych chybách plodu, ale aj z dôvodov materských alebo iných. Spravidla je vhodné vyšetrenie AFP zopakovať o 14 dní, zistiť pohyb hladiny AFP a podľa toho rozhodovať o ďalších vyšetreniach a konzultáciách matky. Súčasný názor na ďalší postup hovorí v takejto situácii o dôležitosti podrobných UZV vyšetrení plodu a o sledovaní tehotenstva. Už sa ustúpilo od indikovania cytogenetického vyšetrenia v prípade zvýšenej hodnoty AFP nad 2,5 MoM. Ak sa UZ vyšetrením zistí vývojová chyba plodu alebo sa zistí prítomnosť UZ markerov pre chromozómovú chybu, potom je indikácia cytogenetického vyšetrenia jednoznačná. Kontrola kvality v používaní programu ALPHA Kvalita prenatálneho skríningu je závislá od kvality spolupráce zainteresovaných odborníkov, predovšetkým však od správnosti informácií odoslaných praktickým gynekológom v žiadanke na vyšetrenie. Softvér „ALPHA“ umožňuje štatistické vyhodnotenia, ktoré sa používajú aj na posúdenie kvality vykonávania skríningu v danom regióne. Správne zadanie údajov a správne interpretácie vo vyprodukovaných správach kontroluje erudovaný personál laboratória a prípadné opravy nesprávnych údajov konzultuje s lekármi. Najčastejší problém, ktorý významne mení výpočty rizík, je nejasnosť ohľadom veku plodu. Pri kontrole výsledkov to vidíme ako rozdiel veku plodu, ktorý je vypočítaný podľa PM a veku plodu vypočítaného podľa UZ meraní. Softvér „ALPHA“ vždy uprednostní výpočet rizika na základe UZ veku plodu. Konzultant pre istotu prepočítava obe varianty a ak by jedna bola vyjadrená ako skríning pozitívny požiada o kontrolu údajov (napríklad v poznámkach ku správe). Snažíme sa získať čo najpresnejší vek plodu podľa UZ v čase odberu krvi. Toto je základ správnej klinickej praxe. Pri hodnotení nejasných údajov alebo hraničných a extrémnych hodnôt markerov, volíme najskôr kontrolu správnosti údajov, prípadne nový výpočet rizika na základe zmenených údajov a len výnimočne opakujeme vyšetrenia markerov a úplne nový výpočet rizika - spracovanie novej správy. Interná a externá kontrola používaných laboratórnych metód je samozrejmosťou. Podľa požiadaviek softvéru „ALPHA“ by aj sonografista, ktorý meria NT mal disponovať certifikátom na kvalitný výkon tohoto merania, najlepšie od „The Fetal Medicine Foundation“ a pravidelne by mal svoju činnosť auditovať. Pri veku plodu pod 14+0 podľa UZ merani, softvér „ALPHA“ nevypočíta riziko NTD, konzultant však takýto skríning zhodnotí, expedovanú správu označí a prípadne odporučí vhodnosť opakovania odberu. Ak je odber vykonaný príliš zavčasu alebo už neskoro, konzultant toto prehodnotí a zistí možnosti využitia aj takýchto výstupov, Indikácia na špecializované podrobné UZ vyšetrenie Ak má tehotná žena skríning pozitívny pre vypočítané vyššie riziko NTD, teda pri hodnotách AFP nad 2,5 MoM, odosielame tehotnú po poskytnutí príslušnej informácie na podrobné UZ vyšetrenie plodu. Vyšetrenie má vylúčiť rázštepovú chybu nervovej trubice / prednej brušnej steny, podrobná anamnéza sa snaží zistiť prípadné iné vysvetlenie zvýšenej hodnoty AFP. Ak je tehotná odoslaná aj na ambulanciu lekárskej genetiky, vykoná sa štandardné genetické vyšetrenie. Podľa výsledkov vyšetrení a prípadne aj podľa genetického vyšetrenia sa v niektorých prípadoch môže nájsť dôvod na indikáciu prenatálneho vyšetrenia chromozómov plodu. Vždy rešpektujeme zásady poskytnutia podrobnej informácie a dobrovoľného rozhodovania tehotnej o navrhovaných vyšetreniach. Podrobné UZ vyšetrenie plodu sa indikuje aj v ďalších situáciách:
Odoslanie tehotnej na genetické vyšetrenie Na ambulanciu lekárskej genetiky odosielame len tehotné s jasne definovaným rizikom, ktoré bolo presne zhodnotené a dostatočne s lekárom prekonzultované a to z dôvodu obáv o možnú psychologickú traumatizáciu. Tehotnú ženu odošleme len vtedy, ak má o genetickú konzultáciu alebo o vyšetrenie chromozómov plodu záujem. Štandardné indikácie na genetické vyšetrenie z dôvodu prenatálneho skríningu sú:
Všetky požiadavky na laboratórne prenatálne genetické vyšetrenia, ktoré nespĺňajú indikačné kritéria zvýšeného genetického rizika, sa majú posudzovať ako psychologické indikácie a môžu sa vykonávať ako nadštandardná platená služba. V týchto prípadoch sa môže dohodnúť vykonanie testu najčastejších aneuploidií alebo kompletného karyotypu alebo aj oboch typov vyšetrení podľa želania tehotnej. Vyšetrenia sa však aj v takýchto prípadoch vykonajú po genetickej konzultácii, poučení a informovanom súhlase na vlastnú žiadosť tehotnej. Súčasťou správy o genetickom vyšetrení pri „psychologickej“ indikácii je podpísanie pozitívneho reverzu, v ktorom bude porovnané štatistické riziko skrínovaných chromozómových aberácií plodu u žiadateľky a štatistické riziko poškodenia zdravého plodu invazívnym zákrokom. Platby za tieto výkony sú určené všeobecnými kalkuláciami a predpismi. E INTERPRETÁCIE GENETICKÝCH VYŠETRENÍ   Lekárska genetika poskytuje v prenatálnej diagnostike: Všeobecné genetické vyšetrenie: - tehotnej žene odoslanej na ambulanciu lekárskej genetiky ku genetickému vyšetreniu, pri všetkých indikáciách, sa poskytuje vyšetrenie ktoré zahŕňa:
O získaných výsledkov genetických testov sa vypracuje písomná správa a výsledky sú prekonzultované s tehotnou. Konzultácia sa poskytuje aj telefonicky. V súčasnosti, v rámci projektu „Zvýšenie bezpečnosti prenatálnej genetickej diagnostiky a zvýšenie záchytnosti vývojových chýb“ vyšetrujeme u každej vzorky plodovej vody, okrem štandardnej analýzy chromozómov plodu, aj rýchlu diagnostiku trizómie 21 (DS) metódou FISH. Výsledok je známy spravidla do 48 hodín. Tento postup prakticky odstránil dlhé, psychologicky náročné obdobie čakania na výsledok genetického testovania. Ak sa zistí patológia plodu a vykoná UPT odporúčame, podľa úvahy klinického genetika, zabezpečiť čo najpodrobnejšiu dokumentáciu plodu (fotodokumentáciu, sekčnú dokumentáciu, RTG, odber materiálu na ďalšie genetické vyšetrenia a pod.), pre prípadnú pokračujúcu genetickú konzultáciu. Autor: MUDr. František Cisarik, CSc. |
||||||||||||||||||||||||||||
Hľadaj
Aktuality
-
15. september 2014
Nová ponuka - možnosti neinvazívneho testovania pre tehotné >>>25. apríl 2011
Doplnené informácie o prenatálnom skríningu pre lekárov >>>6. apríl 2011
V hoteli Dubná Skala v Žiline sa konal hodnotiaci seminár projektu >>>